การประกาศเอกราชที่เมืองแครง และสังหารสุรกำมาเหนือยุทธภูมิฝั่งน้ำสะโตงของสมเด็จพระนเรศวรมหาราช (หรือสมเด็จพระนเรศ) ในปีพุทธศักราช 2127 ได้สร้างความตระหนกแก่พระเจ้านันทบุเรงองค์ราชันหงสาวดีพระองค์ใหม่ ด้วยเกรงว่าการแข็งข้อของอยุธยาในครั้งนี้ จะเป็นเยี่ยงอย่างให้เหล่าเจ้าประเทศราชที่ขึ้นกับหงสาวดีอาศัยลอกเลียนตั้งตัวกระด้างกระเดื่องตาม แต่จนพระทัยด้วยติดพันศึกอังวะ จึงจำต้องส่งเพียงทัพพระยาพะสิมและพระเจ้าเชียงใหม่เข้าประชิดกรุงศรีอยุธยา ทางหนึ่งนั้นพระเจ้านันทบุเรงทรงประมาทสมเด็จพระนเรศ ด้วยเห็นว่ายังอ่อน พระชันษา คงมิอาจรับมือจอมทัพผู้ชาญณรงค์ทั้งสองได้ ทางหนึ่งก็สำคัญว่ากรุงศรีอยุธยายัง บอบช้ำแต่คราวสงครามเสียกรุง ไพร่พลเสบียงกรังยังมิบริบูรณ์คงยากจะรักษาพระนคร ครั้งนั้นพม่ารามัญยกเข้ามาเป็นศึกกระหนาบถึง 2 ทาง ทัพพระยาพะสิมยกเข้ามาทาง ด่านพระเจดีย์สามองค์ เลยล่วงเข้ามาถึงแดนสุพรรณบุรี ส่วนพระเจ้าเชียงใหม่-นรธาเมงสอ มาจากทางเหนือ นำทัพบุกลงมาตั้งค่ายถึงบ้านสระเกศ แขวงเมืองอ่างทอง กิตติศัพท์การชนะศึกของสมเด็จพระนเรศหลายครั้งหลายคราระบือไกลถึงแผ่นดินละแวก เจ้ากรุงละแวกมิได้ทอดธุระ ได้ลอบส่งจารชนชาวจีนฝีมือกล้านามว่า “จีนจันตุ” มาลอบสืบความ ที่กรุงศรีอยุธยาแต่ถูกจับพิรุธได้จนต้องลอบตีสำเภาหนีกลับกรุงละแวก สมเด็จพระนเรศทรงนำทัพเรือออกตามจนเกิดยุทธนาวี แต่พระยาจีนจันตุหนีรอดได้ เมื่อเจ้ากรุงละแวกได้ทราบกิตติศัพท์การณรงค์ของพระนเรศจึงเปลี่ยนพระทัยหันมาสานไมตรีกับอยุธยา และส่งพระศรีสุพรรณราชาธิราชผู้อนุชามาช่วยอยุธยาทำศึกหงสา หากแต่พระศรีสุพรรณผู้นี้ต่างจากเจ้ากรุงละแวกเพราะหาใคร่พอใจผูกมิตรด้วยอยุธยา การได้พระศรีสุพรรณมาเป็นสหายศึกจึงประหนึ่งอยุธยาได้มาซึ่งหอกข้างแคร่
ข้างสมเด็จพระนเรศเมื่อทรงประกาศเอกราชแล้วก็จัดเตรียมการรับศึกหงสาวดี แต่เพราะกำลังรบข้างอยุธยาเป็นรอง จึงทรงวางยุทธศาสตร์รับศึกโดยมุ่งอาศัยกรุงศรีอยุธยาเป็นที่มั่นเพียงแห่งเดียว ครั้งนั้นได้โปรดให้เทครัวหัวเมืองเหนืออันเป็นแคว้นสุโขทัยเดิมลงมารวมกับครัวที่อยุธยา การณ์ปรากฏว่าเจ้าเมืองพิชัย และสวรรคโลกข้าหลวงเดิมแข็งเมืองไม่เทครัวลงมาสมทบ จึงทรง ยึดเมืองแล้วลงทัณฑ์มิให้เป็นเยี่ยงอย่าง
สมเด็จพระนเรศทรงเห็นว่ากำลังข้างอยุธยายังเป็นรองพม่ารามัญ จึงทรงปรับเปลี่ยน ยุทธศาสตร์การรบเสียใหม่ โดยมิปล่อยให้ทัพพระยาพะสิมและนรธาเมงสอเจ้าเมืองเชียงใหม่ เข้ามารวมกำลังผนึกล้อมร่วมกันตีกรุงศรีอยุธยา ครั้งนั้นทรงจัดทัพออกรับศึกในแขวงหัวเมือง แลด้วยทัพพม่ารามัญแยกสายเข้าตีเป็นสองทางเดินทัพช้าเร็วไม่เสมอกัน จึงทรงเทกำลังเข้ารับศึกพระยาพะสิมที่เมืองสุพรรณบุรี ตั้งพระทัยจะตีทัพเบื้องประจิมทิศก่อน แล้วจึงเทกำลังเข้าตีทัพพระเจ้าเชียงใหม่เบื้องอุดรทิศภายหลัง การทั้งหมดทั้งสิ้นต้องทำแข่งกับเวลา หากพลาดท่า แม้เพียงก้าวอยุธยาก็ไม่พ้นพินาศ ถึงแม้ครั้งนั้นทัพพม่ารามัญจะมิได้ยกมาดั่งทัพกษัตริย์เช่นศึกพระเจ้าช้างเผือกบุเรงนอง แต่ไพร่พลก็มากเหลือประมาณ เพียงพอจะสร้างความย่อยยับให้ เหล่าอาณาประชาราษฎร์เกินคาดเดา
ภายใต้บรรยากาศกลิ่นอายสงครามนับแต่ศึกจีนจันตุ ตลอดถึงศึกพระยาพะสิมและ ศึกพระเจ้าเชียงใหม่ ในพระนครก็เกิดไฟรักโชติขึ้นท่ามกลางไฟสงคราม กลายเป็นเรื่องรักระหว่างรบ ด้วย “เลอขิ่น” ธิดาเจ้าเมืองคัง มีอันมาพบ “เสือหาญฟ้า” คนรักเก่าที่รอดชีวิตมาแต่ศึกเมืองคัง โดยบังเอิญ เกิดขัดข้องเป็นรักสามเส้ากับ “พระราชมนู” คนรักใหม่ทหารเสือพระนเรศ ไฟรักยิ่งลุกลามเมื่อนางพระกำนัลทรงเสน่ห์นาม “รัตนาวดี” มาทอดไมตรีให้พระราชมนู เกิดเป็นปมรัก ซ้อนปมรบ ทางฝ่ายหงสาวดีนั้น พระเจ้านันทบุเรงกษัตริย์พม่ารามัญพระองค์ใหม่มีใจพิศวาส พระสุพรรณกัลยา-พระพี่นางในสมเด็จพระนเรศ หมายจะได้มาแนบข้าง ซ้ำพระนเรศอนุชา มาประกาศเอกราชท้าทายอำนาจของพระองค์ ทำให้สถานะของพระสุพรรณกัลยาในฐานะ องค์ประกันต้องสุ่มเสี่ยงต่อราชภัย พระสุพรรณกัลยาซึ่งขณะนั้นมีพระราชโอรสด้วยพระเจ้าบุเรงนองแล้ว ทรงถูกพระเจ้านันทบุเรงข่มขู่ บีบบังคับให้ต้องเลือกระหว่างการยอมพลีกายถวายตัวเป็น บาทบริจาริกา หรือยอมจบชีวิตด้วยการถูกย่างสดตามโทษานุโทษของพระอนุชา ชะตากรรมของพระพี่นางสุพรรณกัลยานั้นสุดรันทด
เมื่อพระเจ้าหงสาวดีทรงเสร็จศึกอังวะก็เตรียมการเปิดศึกกับอยุธยา ทรงระดมไพร่พล แต่งเป็นทัพกษัตริย์ กองทัพใหญ่โตเหลือคณากว่าทัพบุเรงนองช้างเผือก เฉพาะไพร่ราบมีกำลัง รวมแล้วไม่ต่ำกว่า 240,000 คน ทัพนี้หมายมุ่งบดขยี้อยุธยาลงเป็นผุยผงหากทัพพระยาพะสิมและทัพพระเจ้าเชียงใหม่ตีกรุงไม่สำเร็จ แต่สมเด็จพระนเรศก็สู้ศึกนันทบุเรงและนำพากรุงศรีอยุธยา ให้รอดจากภัยสงคราม กู้บ้านเมืองมิให้ต้องตกเป็นประเทศราชหงสาซ้ำสองได้ด้วยกุศโลบาย การศึกที่เหนือชั้นด้วยพระอัจฉริยภาพ
